Trường Quốc Học được thành lập theo dụ ngày 17 tháng 09 năm Thành Thái thứ 8 (23/10/1896) và Nghị định ngày 18/11/1896 của Phủ Toàn quyền Đông Dương. Đây là trường Pháp – Việt chính yếu của toàn xứ Đông Dương.
Tháng 5 năm 1906 ông Nguyễn Sinh Sắc vào kinh đô Huế nhận chức Thừa biện Bộ Lễ, Nguyễn Tất Thành cùng anh trai là Nguyễn Tất Đạt theo cha vào Huế sinh sống và học tập. Được cha đưa vào học Trường Tiểu học Pháp – Việt Đông Ba, Nguyễn Tất Thành thông minh, ham học và học giỏi. Là học sinh xuất sắc của trường, kỳ thi Primaire 1908, Thành là một trong mười học sinh giỏi nhất trường Tiểu học Pháp – Việt Đông Ba thi vượt cấp vào học lớp đệ nhị niên trung học của trường Quốc Học niên khóa 1908 – 1909.
Vào học ở trường Quốc Học, Nguyễn Tất Thành có điều kiện tiếp thu nền văn minh phương Tây sâu sắc hơn, nhưng anh cũng hiểu rõ hơn bản chất khai hoá mị dân của khẩu hiệu “Tự do – Bình đẳng – Bác ái” mà thực dân Pháp đang rao giảng.
Những năm đầu thế kỷ XX, phong trào yêu nước do các cụ Phạn Bội Châu, Phan Chu Trinh, Lương Văn can … khởi xướng đã tác động rất lớn đến nhận thức của Nguyễn Tất Thành, anh đã tham gian làm liên lạc cho các tổ chức yêu nước và vận động bạn cùng lớp ủng hộ các phong trào yêu nước. Đây là những hoạt động đánh dấu bước khởi đầu cho sự nghiệp đấu tranh yêu nước của Nguyễn Tất Thành, để từ đó anh quyết định tạm biệt mái trường Quốc Học, đi dần vào miền Nam, ra nước ngoài tìm đường cứu nước.
Năm 1975, miền Nam hoàn toàn giải phóng, nước nhà độc lập thống nhất, trường THPT Quốc Học thật sự trở thành ngôi trường XHCN, nơi thu hút và đào tạo học sinh năng khiếu của Thừa Thiên Huế, góp phần đào tạo nhân tài cho đất nước. Năm 1990, kỷ niệm 100 năm ngày sinh của Chủ tịch Hồ Chí Minh, để tưởng nhớ đến người học trò xuất sắc của trường, Bảo tàng Hồ Chí Minh Thừa Thiên Huế cùng với trường Quốc Học đã xây dựng tượng anh Nguyễn Tất Thành ở ngay vị trí trung tâm của trường. Trường Quốc Học tự hào đã góp phần bồi đắp nên một nhân cách lớn, một bản lĩnh lớn, một lãnh tụ thiên tài cho dân tộc: Hồ Chí Minh.
* Di tích Trường Quốc Học được Bộ Văn hóa Thông tin (nay là Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch) công nhận là Di tích Lịch sử cấp Quốc gia vào ngày 26/3/1990, được Thủ tướng Chính phủ xếp hạng di tích cấp Quốc gia đặc biệt vào ngày 31/12/2020.* Ngày 31/12/2020, Thủ tướng Chính phủ đã có Quyết định số 2280/QĐ-TTg xếp hạng Hệ thống di tích Chủ tịch Hồ Chí Minh tại Thừa Thiên Huế là di tích lịch sử cấp Quốc gia đặc biệt. (gồm 4 di tích đã được xếp hạng Quốc gia trước đây là: Nhà lưu niệm Bác Hồ ở đường Mai Thúc Loan; Địa điểm Trường Quốc Học Huế; Nhà lưu niệm thời niên thiếu của Chủ tịch Hồ Chí Minh ở làng Dương Nỗ và Đình làng Dương Nỗ)./.